Františkánský klášter byl spolu s kostelem Nanebevzetí Panny Marie založen na jihovýchodě Plzně kolem roku 1300, stavba kostela byla dokončena kolem 1350 a kláštera kolem roku 1380. Roku 1419 byli františkáni (minorité) z podnětu Václava Korandy z města vyhnáni, ale už následující rok se mohli vrátit. Klášter byl silně poškozen za husitského obléhání v letech 1433–1434 a opravován skoro 50 let. Věž z konce 16. století byla upravena 1676 a 1611 byla přistavěna kaple Nejsvětější Trojice. Klášter byl znovu poničen za Mansfeldova obléhání v roce 1618. Průčelí přestavěno v barokním slohu architektem Jakubem Augustonem během rekonstrukce kláštera v letech 1722 až 1744. Klášter sám byl zrušen roku 1950 v rámci „Akce K“, objekt později sloužil Západočeskému muzeu, dnes Muzeu církevního umění plzeňské diecéze a dalším potřebám plzeňského biskupství.

Založení původně minoritského kláštera spadá do doby založení samotného města Plzně králem Václavem II., tedy brzy po roce 1295. V jihovýchodní části nově vznikajícího města na prostoru přiléhajícímu k městským hradbám roste současně klášterní kostel i budovy konventu. Nejstarší jsou zdi pětiboce uzavřeného presbytáře a východní část trojlodí vznikající kolem roku 1300, později je budováno trojlodí a mezilodní arkády. K zaklenutí presbytáře a trojlodí dochází po roce 1350. Po jižní straně kostela vniká klausura, východní část ambitu byla zaklenuta kolem roku 1360, ostatní části do roku 1380. Během husitských válek (r. 1419) byli minorité na popud husitského radikálního kněze Václava Korandy, působícího v Plzni, z kláštera vyhnáni. Po několika měsících se ovšem mohli opět navrátit. Během obléhání Plzně husitským vojskem v letech 1433–34 vznikl požár, při němž byl klášter poškozen. Díky různým darům a odkazům klášteru byla umožněna postupná oprava trvající téměř padesát let. Roku 1460 převzali klášter z rozkazu papeže Pia II. františkáni. Roku 1618 během obléhání Plzně vojskem českých stavů pod velením knížete Mansfelda byl klášter opět poškozen . Během 17. a 18. století byl klášter postupně opravován přestavován a rozšiřován. Ještě na konci 16. století vzniká věž kostela a roku 1611 je přistavěna kaple Nejsvětější Trojice. Na konci 17. století vzniká křídlo pro novice a při severní lodi kostela kaple svatého Antonína, jejichž autorem je italský barokní stavitel Jakub Auguston starší. Později v Plzni působí i jeho synovec Jakub Auguston mladší, jenž je autorem západního průčelí klášterního kostela (1722–24). V této době bylo zřejmě také mnišské společenství největší. Během josefínských reforem ušla komunita zrušení, došlo však k redukci početního stavu, který pak neustále klesal. K dalším opravám došlo na konci 19. století a ve 30. letech 20. století. Mnišská komunita byla zrušena v rámci Akce K (nezákonná násilná likvidace klášterů a mužských katolických řeholních řádů) v dubnu roku 1950. Za socialismu sloužily objekty nejdříve jako domov mládeže, později Západočeskému muzeu v Plzni. Po změně režimu v roce 1989 byl klášter vrácen římskokatolické církvi, která v roce 1994 zahájila postupnou obnovu zchátralé stavby dle návrhu architekta Jana Soukupa. Dnes slouží nejzajímavější části kláštera Muzeu církevního umění plzeňské diecéze. Ostatní prostory slouží farnosti u katedrály sv. Bartoloměje, plzeňskému biskupství a jsou zde služební byty pro osoby vedení diecéze a řeholní sestry.